COVID-Rekonvaleszenzplasma findet eine therapeutische Rolle

In den dunklen Tagen der frühen COVID-19-Pandemie, als es keine bekannte Therapie gab, COVID-19-Rekonvaleszenzplasma (CCP) brachte einen Hoffnungsschimmer. COVID-19-Überlebende, Gemeindeorganisatoren, Kliniker, Aufsichtsbehörden und Blutbanker arbeiteten zusammen, um CCP schnell zu den Patienten zu bringen. Erstmals Ende März 2020 in den USA eingesetzt, 40 % aller Krankenhauspatienten bis Oktober 2020 mit CCP behandelt wurden, ein erheblicher Fortschritt für eine Behandlung ohne Unterstützung durch die pharmazeutische Industrie.

Seit diesen frühen Tagen ist die Verwendung von CCP aufgrund unzureichender Beweise für die Wirksamkeit bei Krankenhauspatienten und der Verfügbarkeit anderer Therapien weitgehend zurückgegangen. Aber zunehmende Beweise zeigen Vorteile von CCP in einer Bevölkerungsgruppe mit verminderten Behandlungsmöglichkeiten und Impfreaktionen: den immungeschwächten. Diese Population umfasst ca 3 % der Bevölkerung und ihre Bedürfnisse wurden in den Behandlungsrichtlinien während der COVID-19-Pandemie relativ vernachlässigt.

Ein Überblick über die Geschichte und Daten der KPCh

Geführt durch Historische Grundlagen der Antikörpertherapie mehr Kliniker begannen, COVID-19-Patienten mit CCP zu behandeln, da sie einen frühen Einsatz diktierten, der durch zeitgenössische Daten zunehmend bestätigt wurde schnell wie möglich nach Krankenhausaufnahme zu Beginn der Pandemie. Die FDA hat eine Notfallnutzungsberechtigung (EUA) für den stationären CCP-Einsatz im August 2020. Mehrere randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) berichteten dann jedoch über keinen Nutzen von CCP bei hospitalisierten COVID-19-Patienten. Diese Studien, die hauptsächlich im Ausland durchgeführt wurden, testeten CCP bei kritisch kranken Patienten, einige unter Verwendung von CCP-Einheiten ohne ausreichend Antikörpergehalt. Negative Ergebnisse aus diesen Studien wurden auf alle COVID-19-Patienten unabhängig von ihrem Krankheitsstadium verallgemeinert, was zu einem steilen Rückgang der Anwendung von CCP bis Anfang 2021 beitrug Stadium der COVID-19-Infektion, möglicherweise auch zu einer verringerten CCP-Nachfrage beigetragen haben.

Als die Pandemie fortschritt, weiter Beweise zeigen dass CCP wirksam war, wenn es früh und mit hohem Antikörpergehalt eingesetzt wurde, was die Unterstützung für die EUA der FDA in bestimmten Gruppen verstärkte. Da jedoch der Nachweis eines weit verbreiteten Nutzens in der breiteren Patientenpopulation als unzureichend angesehen wurde, wurde CCP weitgehend als unwirksam gebrandmarkt, die Sammlungen wurden eingestellt, und es war wenig oder kein CCP verfügbar, als Omicron Anfang 2022 stark anstieg.

Leider besiegte Omicron die meisten monoklonalen Antikörper, die zu Beginn der Pandemie bei ambulanten Patienten wirksam waren. Der Verlust monoklonaler Antikörpertherapien war ein schwerer Schlag für immungeschwächte Patienten, insbesondere für Patienten mit B-Zell-Mangel, die keine eigenen neutralisierenden Antikörperreaktionen hervorrufen oder auf Impfstoffe ansprechen können, was dazu führen kann, dass COVID-19 erneut auftritt oder in einer schwelenden Form persistiert.

CCP bei Immungeschwächten

Welche anderen Therapien gibt es für immungeschwächte Patienten? Diese Patienten gut reagieren zu CCP, einschließlich viel später in ihrer Krankheit als nicht immungeschwächte Patienten. Die anhaltenden Bedürfnisse von immungeschwächten Patienten und die Entdeckung, dass CCP, das von geimpften rekonvaleszenten Spendern erhalten wurde, extrem hohe Spiegel an Antikörpern besitzt, die alle bekannten Varianten neutralisieren bis heute, einschließlich Omicron, haben ein CCP-Comeback vorangetrieben. Die Verwendung von CCP wird jetzt von mehreren großen Berufsverbänden, einschließlich der, für immungeschwächte Patienten empfohlen Gesellschaft für Infektionskrankheiten von Amerika (IDSA) und die Verein zur Förderung von Blut und Biotherapien (AABB).

Im Dezember 2021 hat die FDA erweiterte seine CCP-Zulassung sowohl ambulante als auch hospitalisierte, immungeschwächte Patienten einzuschließen. CCP ist polyklonal, was es widerstandsfähiger gegen das Entweichen von Viren macht als monoklonale Antikörper, die eine einzelne virale Determinante binden. Als solches kann CCP bei immungeschwächten Patienten einen Mehrwert haben, die virale Mutanten beherbergen und/oder entwickeln können, die gegen monoklonale Antikörper oder sogar antivirale Medikamente resistent sind. CCP entwickelt sich mit dem Virus, sodass kürzlich entnommenes Plasma Antikörper gegen zirkulierende Virusstämme enthält. Die Erhöhung der bevölkerungsweiten Immunität und Impfung macht die Sammlung von hochtitrigem CCP mit Aktivität gegen aktuelle Varianten möglich. Altes CCP mit unzureichenden Titern gegenüber neuen Varianten wird nicht unbedingt weggeworfen, da es als normales Plasma verwendet werden kann.

Als die ersten SARS-CoV-2-Varianten auftauchten, wurde die Sorge geäußert, dass CCP Varianten auswählen könnte. Diese Idee wurde von angeheizt Fallberichte der Identifizierung von Antikörper-resistenten Varianten bei mit CCP behandelten Patienten, mit der Einschränkung, dass in solchen Berichten CCP mit niedrigem Titer verwendet wurde. Im Laufe der Zeit entstanden immer noch neue Varianten, obwohl die Verwendung von CCP eingestellt wurde. Dies steht im Einklang mit kontinuierliche virale Evolution im Rahmen einer weit verbreiteten Virusübertragung. Basierend auf der Theorie und zunehmenden Beweisen führt CCP mit hohem Titer, das eine Vielzahl viraler Determinanten bindet, tatsächlich weniger wahrscheinlich zum Auftreten von Antikörper-resistenten Varianten als monoklonale Antikörper, die nur eine virale Determinante binden. Typischerweise bindet kürzlich gesammeltes Rekonvaleszenzplasma alte und neue Varianten. Im Einklang mit dieser breiten Aktivität hat CCP erfolgreich beseitigt resistentes Virus, das bei immungeschwächten Patienten auftrat, die mit monoklonalen Antikörpern behandelt wurden. Daher glauben wir, dass CCP die beste Option bei immungeschwächten Patienten mit hoher Viruslast ist, bei denen das Risiko besteht, dass resistente Varianten ausgewählt werden. In diesem Zusammenhang stellen wir fest, dass monoklonale Antikörpertherapien haben signifikant reduziert Aktivität gegen die neueren Omicron-Varianten.

Unsere Gruppe arbeitet mit Organisationen zusammen, die die Bedürfnisse von immungeschwächten Patienten vertreten, um Schulungsmaterialien bereitzustellen und die kontinuierliche Verfügbarkeit von CCP sicherzustellen. Diese Bemühungen sind notwendig, um eine Infrastruktur aufrechtzuerhalten, die ausreicht, um CCP-Einheiten für den laufenden Gebrauch zu identifizieren und zu sammeln. Wie wir während der Omicron-Welle erfahren haben, als CCP plötzlich knapp war, hängt die Infrastruktur für die CCP-Versorgung von außerordentlichen Anstrengungen einer Blutbankindustrie ab, die bereits an ihre Grenzen getrieben ist, um die anhaltende Nachfrage nach Blutprodukten zu befriedigen. Die fortgesetzte Verfügbarkeit von CCP inmitten der anhaltenden viralen Entwicklung erfordert eine auskunftrmierte Patientengemeinschaft, die diese Behandlung kennt, Kliniker, die wissen, wann und wie sie effektiv eingesetzt werden kann, und eine Infrastruktur, die ihre Anwendung unterstützen kann.

Die Autoren bilden die Führungsgruppe des COVID-19 Convalescent Plasma Project (CCPP19). Arturo Casadevall, MD, PhD, ist Bloomberg Distinguished Professor und Vorsitzender der Abteilung für Molekulare Mikrobiologie und Immunologie an der Johns Hopkins University School of Public Health. Jeffrey P. Henderson, MD, PhD, ist außerordentlicher Professor für Medizin und molekulare Mikrobiologie an der Washington University School of Medicine. Brenda J. Grossman, MD, MPH, ist Ärztlicher Direktor der Dienste für Transfusionsmedizin und Professor an der Washington University. Michael J. Joyner, MD, ist Caywood-Professor für Anästhesiologie an der Mayo Clinic. Shmuel Schoham, MD, ist Professor an der Johns Hopkins School of Medicine. Nigel Paneth, MD, MPH, ist Emeritus University Distinguished Professor für Epidemiologie und Biostatistik sowie Pädiatrie und menschliche Entwicklung an der Michigan State University. Liise-anne Pirofski, MD, ist Selma and Dr. Jacques Mitrani Chair in Biomedical Research und Professor und Leiter der Abteilung für Infektionskrankheiten am Albert Einstein College of Medicine und am Montefiore Medical Center.

Offenlegung

Casadevall gab seine Teilnahme am wissenschaftlichen Beirat von SAB Biotherapeutics bekannt; Entgegennahme von Zahlungen als Sprecher für Ortho Diagnostics; und Zahlungen für die Arbeit des Data and Safety Monitoring Board (DSMB) von Bristol Myers Squibb. Shoham gab Forschungsfinanzierung von Ansun, F2G und Zeteo sowie Beratung und DSBM-Beteiligung mit Adamis, Adagio, Immunome, Celltrion, Karyopharm und Intermountain Health bekannt. Henderson gab bekannt, dass er Zahlungen für Beratung von Immunome und Zahlungen für DSMB-Arbeiten von Apellis erhalten hat.

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